Coronavirus
Structural Task Force

Paradox: Viren im Kampf gegen Corona

Nach mRNA-Impfstoffen gibt es nun eine weitere Neuheit: Der Vektor-Impfstoff von AstraZeneca enthält ein funktionierendes Virus. Doch wie wirkt er genau? Wo liegen Stärken und Schwächen? Und: Ist er sicher?

Die neuartigen mRNA-Impfstoffe gegen SARS-CoV-2 lösen einige Kontroversen aus und die Bedenken sind vielfältig. Die Impfstoffe seien zu wenig getestet worden, man kenne die Langzeitfolgen nicht, bis hin zu: sie könnten das Erbgut verändern.

Der Oxford-AstraZeneca-Impfstoff ist eine weitere Neuheit. Statt nur das Erbgut des Stachelproteins in unsere Zellen zu bringen, befindet sich das Corona-Gen in einem harmloseren, aber funktionierenden Virus. Dieser Ansatz wird als viraler Vektorimpfstoff bezeichnet. Als Vektor (Überträger) der DNA des Virusproteins dient ein verändertes Erkältungsvirus.

Die Europäische Arzneimittelagentur EMA empfahl den Impfstoff Ende Januar zur Zulassung. Warum?

Viren sind Transporter für Gene

Viren gelten nicht als Lebewesen, denn sie haben keinen eigenen Stoffwechsel. Sie enthalten nur die Gene, die die Wirtzelle dazu bringen, neue Viren zu produzieren.

In der Evolution der Viren haben sich einige Fähigkeiten außergewöhnlich verfeinert. Viren können Wirtszellen spezifisch infizieren, der Immunabwehr des Wirtes entkommen und ihr Erbgut in das des Wirtes einbauen. Nachdem die Molekularbiologie diese Fähigkeiten erkannte und im Zeitalter von Genetic Engineering auch nutzen konnte, sind Viren zu Werkzeugen der Wissenschaft geworden.

Viren als Werkzeuge

Um Viren für Forschungszwecke zu verwenden, werden sie modifiziert. Ihre natürlichen Gene müssen verändert oder gelöscht werden. Was am Ende übrig bleibt, ist ein Transporter, mit dem man erwünschte Gene in einen Wirt einschleusen kann. Diese Methodik wird zum Beispiel zur Herstellung von transgenen (also erbgutveränderten) Pflanzen oder Zelllinien verwendet. Man behält meist einige natürliche Fähigkeiten des Virus bei, wie z.B. das Eindringen in die Wirtszellen.

Viren als Impfstoffe

Wie genau sieht nun ein Virus aus, das zum Impfstoff umgewandelt wurde?

Um nicht doch eine Krankheit auszulösen, muss dem Virus die Fähigkeit genommen werden, sich im Körper zu vermehren. Viren ohne die Fähigkeit zur Reproduktion bezeichnet man als nicht replizierend. Viren, bei denen die Reproduktion vermindert ist, bezeichnet man als attenuiert.

Virale Vektoren wurden erstmals 1972 beschrieben [1]. Anfang der 90er-Jahre wurde erstmals ein fremdes Gen durch ein attenuiertes Adenovirus zur Therapie genutzt [2]. Seit den 2000ern ist es durch Gentechnik möglich, gezielt Gene eines Virus zu entfernen oder zu verändern, um die Reproduktion zu stoppen. Man kann so die Vermehrung des Virus kontrolliert stoppen und eine Rückkehr zur pathogenen (krankheiterregenden) Variante ausschließen [3]. Vorher wurde dies noch durch langwierige Zellkultur-Techniken erreicht. Durch Genmodifikation können außerdem Strukturen wie das Stachel-Protein-Gen von SARS-CoV-2 in ein Virus eingeschleust werden, das für Menschen harmlos ist.

Ein Beispiel für einen zugelassenen Vektor-Impfstoff ist der Ebola-Impfstoff Erbevo [4]. Da es bisher keine Therapie gegen Ebola gibt, waren die Epidemien von 2014-16 und 2018-20 verheerend für Zentralafrika. Die Sterblichkeitsraten lagen bei 25-90% [5]. Im August 2018 konnte mit Erbevo erstmals großflächig geimpft werden. Er erwies sich als hochwirksam [6] und wurde 2019 auch in der EU zugelassen [5]. Gegen Hepatitis B gibt es seit 1986 einen wirksamen genetisch veränderten Impfstoff [6].

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Verschiedene Formen eines Impfstoffes, der Viren enthält. Links: Der Krankheitserreger wurde abgetötet, das Immunsystem erkennt die Oberfläche trotzdem und reagiert. Mitte: Dem Virus wurde die Reproduktionsfähigkeit genommen, es ist daher nicht mehr krankheitserregend. Rechts: Bestimmte Gene eines Krankheitserregers wurden in einen viralen Vektor eingebaut, bei diesem handelt es sich um ein harmloses und attenuiertes Virus. Source: WHO, https://www.who.int/news-room/feature-stories/detail/the-race-for-a-covid-19-vaccine-explained

Wie funktioniert der AstraZeneca-Impfstoff?

Der Impfstoff heißt AZD1222 (manchmal ChAdOx1 nCoV-19) [7]. Es handelt sich um ein nicht replizierendes Adenovirus ­‒ einen Erkältungserreger ‒ der ursprünglich aus dem Schimpansen stammt. AZD1222 wurde so modifiziert, dass es das Gen des Coronavirus-Oberflächenproteins (Stachel-Protein)[8] enthält. Man verwendet ein Schimpansen-Virus, da die Immunsysteme der meisten Menschen an Adenoviren gewöhnt sind und diese daher vom Immunsystem ausgeschaltet werden, bevor das Stachelprotein gebildet werden kann. Das Schimpansenvirus ist im Vergleich unbekannt für den Menschen und löst daher eine stärkere ‒ und erwünschte ‒ Immunreaktion aus [9]. Hier kann es zu Nebenwirkungen kommen, die aber nichts mit dem Virus zu tun haben. Unwohlsein oder Krankheitssymptome werden durch unser Immunsystem ausgelöst, dass mit allen Mitteln gegen einen Eindringling kämpft.

AZD1222 dringt genau wie ein herkömmliches Erkältungsvirus in einige menschliche Wirtszellen ein. Der Vektor transportiert dabei das Gen des Stachelproteins. Die Stachel-DNA wird in unseren Zellen in das Stachelprotein umgewandelt. Das Stachelprotein bezeichnet man hier als Antigen, also eine Substanz, die eine Immunantwort auslöst. Das Immunsystem erkennt es als körperfremd und beginnt mit der Immunantwort: es werden Antikörper produziert und die wenigen „infizierten“ Zellen mit dem AZD1222-Erbgut werden vernichtet. Antikörper binden wie Puzzleteile an das Antigen und fixieren es. Die Antigen-Antikörper-Klumpen werden anschließend abgebaut.

Was von dem ganzen Prozess zurückbleibt sind Gedächtniszellen, die bei einem Angriff des echten SARS-CoV-2 das Stachelprotein wiedererkennen. Durch das Training mit dem Impfstoff verläuft die Immunreaktion dann schneller und effizienter. So wird eine Krankheit verhindert, bevor sie ausbrechen kann.

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Entwicklung und Wirkung eines Adenovirus-Vektor-Impfstoffes. Infografik: Katharina Hoffmann/Coronavirus Structural Task Force.

Wie wirksam und sicher ist der Impfstoff?

AZD1222 wurde in drei Phasen einer klinischen Studie schon an über 20.000 Probanden getestet [10]. Seit der Zulassung werden aber weiterhin Daten gesammelt und zu „Real-World“-Studien zusammengefasst. Durch diese kann man noch präzisere Aussagen über mögliche Nebenwirkungen machen, da in der „echten Welt“ Millionen Menschen geimpft und beobachtet werden.

So gab es bereits eine britische Studie zur Wirksamkeit bei über 70-Jährigen. Das Ergebnis: eine Einzeldosis ist zu 60-75% effektiv gegen einen symptomatischen Verlauf. Die Wahrscheinlichkeit für einen Krankenhausaufenthalt wird durch den AstraZeneca-Impfstoff außerdem um 80% verringert, genau wie beim Biontech-Impfstoff [11].

Die erste landesweite Studie fand in Schottland statt. Sie wurde von der Universität Edinburgh geleitet und sammelte Daten von 5,4 Millionen Geimpften. Aus den vorläufigen Daten geht hervor, dass der Impfstoff von AstraZeneca als Einzeldosis in 94 % der Fälle einen schweren Verlauf verhindert [12].

Durch die Real-World-Studien weiß man inzwischen, dass der Vektor-Impfstoff wirksamer ist, je mehr Zeit zwischen der ersten und zweiten Dosis liegt. Deshalb empfehlen die offiziellen Stellen einen Abstand von 12 Wochen [13].

Was Nebenwirkungen angeht hat man in Großbritannien durch den früheren Impfstart schon einige Daten über AZC1222 gesammelt [14].

Zu den häufigen Nebenwirkungen, die einer von zehn Geimpften hat, zählen:

  • Empfindlichkeit, Schmerzen, Wärme, Juckreiz oder Blutergüsse an der Stelle, an der die Injektion verabreicht wurde
  • allgemeines Unwohlsein oder Müdigkeit
  • Schüttelfrost oder fiebriges Gefühl
  • Kopfschmerzen
  • Übelkeit
  • Gelenkschmerzen oder Muskelkater

Diese häufigen Nebenwirkungen sind mit denen des Biotech-Impfstoffes vergleichbar. Weniger häufig treten Fieber oder Grippe-ähnliche Symptome auf. Diese Art der Reaktion ist ein Zeichen, dass der Impfstoff das Immunsystem aktiviert und somit wirkt. In jedem Fall sind diese Symptome aber nicht mit den Risiken eines schweren Covid-19-Verlaufs vergleichbar. Schwere Nebenwirkungen wurden in den Studien nicht festgestellt, selbst nicht mit geringer Wahrscheinlichkeit.

Die EMA untersucht derzeit Fälle von Blutgerinnseln, die gleichzeitig mit einer Impfung von AstraZeneca aufgetreten sind. Bisher gibt es keine Hinweise darauf, dass der Impfstoff unsicher sei. Die Häufigkeit von Blutgerinnseln bei geimpften Personen ist nicht höher als allgemein in der Bevölkerung. Laut AstraZeneca [15.1] ist das Risiko einer Lungenembolie, einer tiefen Venenthrombose (TVT) oder einer Thrombozytopenie bei Geimpften nicht höher als in der Allgemeinbevölkerung. Unter den 17 Millionen geimpften Menschen in Europa ist es wahrscheinlich, dass bei einigen diese Krankheiten auftreten. Es ist sehr unwahrscheinlich, dass dies mit dem Impfstoff zusammenhängt.

Was ist im Impfstoff?

Neben dem modifizierten Adenovirus enthält der Impfstoff noch einige weitere Substanzen [15].

Es handelt sich um Zusatzstoffe, die den Impfstoff stabilisieren und das Verabreichen erleichtern. Dazu gehören: Aminosäuren, Stabilisatoren, Alkohol, Zucker, Salz, Bindemittel und Wasser. Außerdem ist der Impfstoff frei von Lebensmittelallergenen (wie Soja oder Lactose) und enthält keine menschlichen oder tierischen Bestandteile. Das klingt erstmal unglaublich bei einem Schimpansenvirus, der einen Wirt zur Vermehrung braucht. Wie kann das sein?

Alle Modifikationen und Vermehrungen des Virus fanden in einer menschlichen Zelllinie statt, die im Labor für solche Zwecke verwendet wird, sogenannte HEK293-Zellen. Diese Zellen befinden sich jedoch nicht im Impfstoff.

Welche Vorteile bietet diese Art von Impfstoff?

Virale Vektorimpfstoffe können ‒ genau wie andere RNA/DNA-Impfstoffe ‒ sehr schnell entwickelt werden. Der Grund: Sobald die Gene des Erregers bekannt sind, können diese zur Impfstoff-Entwicklung verwendet werden. Die Zeit bis zum Start klinischer Studien verkürzt sich so. Das macht Vektorimpfstoffe geeignet für plötzliche Ausbrüche von Epidemien [17].

Ein Vorteil des AstraZeneca-Impfstoffes ist seine Dosierung. Oxford-AstraZeneca haben für ihren Vektorimpfstoff zunächst verschiedene Dosierungsansätze getestet. Verglichen wurden Impfungen mit zwei Standard-Dosen in einem Abstand von vier bis zwölf Wochen und eine Impfung mit nur einer Dosis. Eine Standarddosis enthält hierbei 5x1010 Viruspartikel [18].

„Durch die Anwendung eines effektiveren Dosierungsschemas“, so Professor Pollard, der leitende Wissenschaftler in Oxford „könnten mehr Menschen durch die gleiche Menge Impfstoff versorgt werden.“[19]. Denn, das ideale Schema war die Verabreichung einer halben Dosis (2.2x1010 Viruspartikel), gefolgt von einer Standarddosis im Abstand von mindestens einem Monat. Die Effizient betrug hier 90% [20]. Dies muss aber zunächst noch durch mehr Daten gesichert werden, bisher wird mit zwei Standarddosen geimpft.

Fazit

Die Fähigkeiten von Viren können inzwischen durch Wissenschaftler*innen nutzbar gemacht werden. Viren haben es in der Natur perfektioniert, ihr Erbgut in Wirte einzuschleusen. Daher werden sie eingesetzt, um genveränderte Pflanzen oder Zellen zu erzeugen, Erbkrankheiten zu behandeln oder Impfstoffe herzustellen.

Vektor-Impfstoffe ‒ wie der von AstraZeneca ‒ enthalten harmlose und noch zusätzlich nicht replizierende Viren, die ein Merkmal eines krankmachenden Virus enthalten. Durch das künstliche „Infizieren“ mit dem Vektorimpfstoff wird das Immunsystem auf den Krankheitserreger trainiert und reagiert bei einer echten Infektion schneller und effektiver.

[1] Jackson D.A., Symons R.H., Berg P. Biochemical method for inserting new genetic information into DNA of Simian Virus 40: Circular SV40 DNA molecules containing lambda phage genes and the galactose operon of Escherichia coli. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1972;69:2904–2909. doi: 10.1073/pnas.69.10.2904.

[2] Zabner, Joseph et al. 1993 Adenovirus-mediated gene transfer transiently corrects the chloride transport defect in nasal epithelia of patients with cystic fibrosis Cell, Volume 75, Issue 2, 207 – 216.

[3] Using directed attenuation to enhance vaccine immunity, Rustom Antia, Hasan Ahmed, James J Bull, bioRxiv 2020.03.22.002188; doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.22.002188

[4] https://www.who.int/vaccine_safety/committee/topics/ebola/Jul_2019/en/

[5] https://www.ema.europa.eu/en/news/first-vaccine-protect-against-ebola

[6] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(16)32621-6/fulltext#seccestitle160

[7] https://www.nature.com/articles/d42859-020-00016-5

[8] https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/covid-19-vaccine-astrazeneca-product-information-approved-chmp-29-january-2021-pending-endorsement_en.pdf

[9] https://jvi.asm.org/content/jvi/77/16/8801.full.pdf

[10] https://www.cdc.gov/vaccines/covid-19/hcp/viral-vector-vaccine-basics.html

[11] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04516746

[12] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.03.01.21252652v1

[13] https://www.ed.ac.uk/files/atoms/files/scotland_firstvaccinedata_preprint.pdf

[14] https://www.rki.de/DE/Content/Kommissionen/STIKO/Empfehlungen/AstraZeneca-Impfstoff.html

[15] https://www.gov.uk/government/publications/regulatory-approval-of-pfizer-biontech-vaccine-for-covid-19/information-for-uk-recipients-on-pfizerbiontech-covid-19-vaccine#side-effects

[15.1] https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2021/update-on-the-safety-of-covid-19-vaccine-astrazeneca.html

[16] https://www.astrazeneca.at/content/dam/az-at/pdf/2021/Vaccine%20guide%20for%20HCPs%20-%202021-02-02.pdf

[17] https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.01963/full 

[18] https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3777268

[19] https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/azd1222hlr.html

[20] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32661-1/fulltext

Autor:

Katharina Hoffmann

M.Sc. student @ Universität Hamburg
Katharina hat gerade in der AG Thorn als Hiwi angefangen. Normalerweise studiert sie im Master Molekularbiologie an der Uni Hamburg. In ihrer durch Corona auf Eis gelegten Masterarbeit beschäftigt sie sich mit der Unterbrechung bakterieller Kommunikation. Seit dem Lockdown treibt sie sich in Datenbanken rum und analysiert Sequenzen. Sie hätte nie gedacht, so nah an […]

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